對於竹中重治希望出仕上杉家的要求，假扮成上杉謙信的綾姬與上杉氏虎皆沒有反對，畢竟人才還需要多多益善。
而八條景定則是派出幕臣出身的石谷光政作為使者，前去出使土佐的長宗我部家，意圖藉助長宗我部家來牽制一部分與三好家交好的本山家、安藝家等土佐國人領主。
就在上杉家還在與長宗我部家進行積極聯絡之時，三好家卻率先行動起來。
永祿十一年，正月二日。
正當家家戶戶都在喜迎新年之際，三好三人眾跟三好長治、筱原長房等三好方勢力就趁著足利將軍家不備，揪合流亡至堺町的齋藤龍興、長井道利等美濃齋藤一族，以藥師寺貞春為先陣對居住在本國寺的足利義昭發動幾乎孤注一擲的突襲。
由於三好三人眾、三好長治、筱原長房等人早就將不少攝津國人領主調略至己方，使得一萬餘三好軍迅速從阿波、淡路兩國渡海經攝津灣，於攝津兔原郡的武庫津、武庫郡的打出津等地大舉登陸。
足利義昭先前所任命的攝津三守護更是無一人察覺三好軍迫近。
而齋藤龍興、長井道利等人則是糾集了五百餘人突襲了和泉、攝津兩國的境目地帶，駐守境目地帶的雀部治兵衛、寺町左近將監等和泉國人領主寡不敵眾，被討取近兩百人。
之後，三好軍在高槻城主入江春景、茨木城城主茨木重朝、多田城城主鹽川長滿、三宅城城主三宅出羽守等攝津國人領主的引路下，以不到一天的時間就進入了山城。
這時留駐在本國寺周邊的只有明智光秀、細川藤賢、三淵藤英、織田左近、野村越中、津田左馬丞以及出身若狹國的知名勇士山縣源內、宇野彌七，本國寺的守軍更是隻有不到兩百人。
足利義昭在情急之下只好趕緊派出使者向京畿諸大名進行求援。
很快，三好軍憑藉著絕對的兵力優勢，將本國寺團團包圍起來。
三好長逸、三好政康等人率三千餘軍勢負責攻打本國寺北面；巖成友通負責率一千五百餘軍勢攻打本國寺西面；三好長治、筱原長房等人負責率三千餘軍勢攻打本國寺東面。
同時，三好軍還在本國寺的外圍進行縱火製造聲勢。
不過，本國寺的守軍也沒有因此困守在寺中，反而一度開門與三好軍展開近戰。
藥師寺貞春作為三好軍先陣，數度率軍衝擊守軍，甚至還討取山縣源內、宇野彌七等數名守將。
三好軍在討取數名守將後，士氣頓時高漲不少，並趁機攻入寺內。
儘管局面相當混亂，守軍就利用弓箭、鐵炮，接連擊斃三好軍數十人，這才暫時遏制了三好軍的攻勢。
本國寺的攻防非常激烈，鐵炮的聲音就連京都御所都能聽見。
但經過兩軍的反覆鏖戰，都未見勝敗。
在登陸攝津之前，三好家就寢反了高槻城城主入江春景，三好長治就派遣三好通清、三好盛長等同族家臣率五百餘軍勢進入高槻城駐守，意圖切斷池田勝正、伊丹親興等人出兵救援本國寺的道路。
而這時的上杉軍也沒有閒著，景定在得知三好軍大舉在攝津沿海登陸後，就立即以安宅信康、安宅清康、三好康長三人為先導役，開始對三好家控制下的淡路、阿波、讃岐等地發起侵攻。
上杉軍兵分兩路：葛西義定、宇都宮定綱、齋藤朝信、直江景綱、色部勝長、高梨政賴、裡見義弘、太田資正等將率六萬餘軍勢攻打阿波；四條虎定、今川氏定、宇佐美定勝、間宮康俊、清水康英、本莊繁長、巖城政藤、八條憲繁等將率五萬餘軍勢攻打淡路。
此時留守阿波勝瑞城的是三好家重臣大西賴武，不過他早就被景定寢反，根本不打算與上杉軍進行交戰，直接坐等上杉軍兵臨城下後與上杉軍進行交接。
而阿波守護細川真之倒是很有骨氣，率家臣、馬廻眾等一百餘人固守在夷山城。
最先取得戰果的是四條虎定、今川氏定、宇佐美定勝等將所率的淡路攻略軍。
在間宮康俊、清水康英等水軍眾旗頭的協助下，上杉軍順利奪取了南淡路的由良城，並在安宅信康、安宅清康兄弟二人的引路下，開始橫掃整個淡路，先後攻落須本城、白巢城、柳澤城、莊田城、志知城、豬鼻城等地。
短短不到兩天的時間，上杉軍就壓制了淡路一國。
另一方面，葛西義定、宇都宮定綱、齋藤朝信、直江景綱、色部勝長等將則是在鳴門海峽南部的土佐泊登陸。
原先駐守在土佐泊城的守將森村春被大西賴武說服，放棄了抵抗，並主動為上杉軍引路。
登陸後的上杉軍就在大西賴武、森村春等人的引導下對固守在夷山城妄圖負隅頑抗的細川真之發起攻擊。
雖然夷山城的守軍稀少，就算加上領民協防還不到五百人，但細川真之仍在城中固守了整整三天的時間。
為了儘快將夷山城攻落，在大西賴武、森村春等阿波國人領主的建議下，上杉軍切斷了夷山城的水源。
細川真之在城中水源被切斷後自知無法繼續堅守下去，就在本丸的大廣間裡切腹自盡。
而剩餘守軍在細川真之切腹後就開城向上杉軍投降了。
上杉軍在奪取夷山城後氣勢如虹，之後更是連取一宮城、板西城、芝原城、伊澤城、井上城等地，用了不到五天的時間，就壓制整個阿波國。
至於先前隨三好家諸將一同敗退逃入阿波的足利義維、足利義助父子二人在上杉軍大舉登陸阿波時，並沒有與細川真之一同在夷山城籠城固守，而是意圖逃往伊予。
但他們在逃亡途中遭遇了落武者狩，首級被當地領民以二十貫文的價格賣給了上杉軍。
而野心勃勃的長宗我部元親趁著上杉軍攻略淡路、阿波兩國的同時，率‘一領具足’大舉對與三好家交好的本山家發起攻擊，打算趁機將土佐半國收入囊中。