再將目光轉向西國。
隨著大寧寺之變的發生以及結束，毛利元就和尼子晴久二人也都各自從中獲利，但是因為分贓不勻而導致大打出手。
毛利家和尼子家最終因爭奪備後一國的主導權而刀兵相見，這是繼十多年前的吉田郡山城之戰後，兩家再一次交鋒。
率先發起攻勢的是毛利元就，他在稱霸整個安藝國後，就將目光聚焦在了鄰近的備後國，尤其是備後國的北部和東部地區。
由於北備後與毛利家的本據吉田郡山城相隔不遠，毛利元就的戰略目標就是為了確保當原先的主家大內家再生變故之時，自己後方的尼子家不會輕易從出雲、備後兩個方向攻入毛利家治下的安藝國。
不然的話，將會極大損害安藝國霸主毛利家的威名，重蹈尼子家和大內家的覆轍。
至於東備後的戰略地位對於毛利家來說也是非常重要，短期上是毛利家兼併備後的主要抵抗區域，其次擊敗東備後國人領主後，可以為毛利家將來攻略西國其他地區開啟一個巨大的缺口。
天文二十一年，七月。
也就在尼子晴久才受封六州太守（六國守護）後不久，毛利元就就率軍攻打東備後一帶，並且在短時間內成功掃蕩了尼子家旗下的國人領主們。
緊接著，毛利元就又在天文二十二年再出兵攻打備後西北方。
在花費了一年多的時間，毛利軍接連攻落高杉城、旗返山城等多座備後國的重鎮要地，並且成功將有力國人領主山內首藤家收為自家的旗下國人領主，使得毛利家的影響力在西國進一步擴大。
可尼子家卻在在毛利元就不斷在背後攻城略地的同時，並沒有出兵協助己方的國人領主抵禦毛利家的侵攻，最終導致毛利元就順利達成初期的戰略目標。
而備後的親尼子家勢力也因此被毛利元就一掃而空，從此成為了毛利家治下的領國之一。
不過，毛利家在奪取備後一國的控制權後，對於尼子家來說損失雖然是有一些，但是還沒到傷筋動骨的地步。
另一方面，毛利元就在西國不斷開疆拓土的行為也引起了曾經的盟友陶晴賢的警覺。
雖然毛利家和陶家在大寧寺之變後各取所需，但是當兩家的實力差距相差不大後，各取所需的算盤已經不再合理了，轉過頭來就是一山不容二虎的局面。
見毛利家勢力迅速龐大後，陶晴賢當時卻忙著處理大寧寺之變的善後工作，讓經歷大寧寺之變的大內家重新回到正軌上去，再次稱霸整個西國。
大內家不單單有著內憂，就連外患也開始頻繁出現。
天文二十二年秋季，大內義隆的妹夫吉見正賴就在大寧寺之變後，拒不承認大內義長這個新任家督，直接向大內家舉起了反旗。
為了穩固大內家在周防、長門兩國的統治，同時也考慮到吉見領位於大內家本據山口館的東北方，在軍事上也極具威脅。
故而，陶晴賢無論如何都要討平吉見家的反叛。
然而，吉見家作為石見國的有力國人領主，也絕非善類。
於是，陶晴賢就請求毛利元就親自率軍支援自己平叛。
當然，陶晴賢的這個要求其實就是要放緩毛利家擴張的勢頭，並進一步牽制毛利家。
雖然毛利家在實力上已經在安藝、備後兩國無人出其右者，但是在政治上仍然是從屬於大內家的旗下國人領主而已，因此大部分的軍事擴張即使是名義上的，也還是需要大內家在毛利家背後支援的。
然而，如今的大內義隆在陶晴賢等大內家重臣的聯手下被害，大內家的威名也今非昔比，陶晴賢一方當然還是希望現有的格局不變，在毛利家還有利用價值的時候繼續以最大限度地進行利用。
當毛利家有機會成為脫韁的野馬，意圖自立門戶，不受大內家控制之時，就要進行及時打擊。
當然，前提是大內家上下對於時機以及實力是否能拿捏得住。
早在討伐反叛的吉見家之前，陶晴賢就隱隱約約感到毛利家在西國擴張的勢頭有些不受大內家控制了，於是就派出重臣江良房榮至安藝國，並進駐重鎮要地境山城和旗返城，以免之後的形勢愈發不可控制。
陶晴賢派出重臣進入安藝駐守重鎮要地的用意也是非常明顯，這也使得早就在考慮自立門戶的毛利家更加堅定了自立門戶的決心。
而陶晴賢請求毛利元就出兵支援討伐吉見家也只不過是在試探毛利家的態度罷了。
但是，陶晴賢卻並沒有想到，自己的這一舉動竟然會一舉引發了毛利家上下強烈的反大內家聲潮。
尤其是以毛利元就的長子毛利隆元為首的大部分家臣極力反對毛利元就繼續與陶晴賢進行合作，認為毛利家是時候要與大內家分道揚鑣了。
而陶晴賢也沒有因此坐以待斃，除了一方面派人前往毛利家請求援兵支援以外，另一方面，他還開始進行調略寢反的工作，試圖將毛利元就收降的安藝國人領主們招至自己一方，以此來削弱毛利家的實力。
正所謂人算不如天算。
平賀廣相在收到陶晴賢的密信後，不僅沒有對此做出回應，反而將陶晴賢的密書直接交給了毛利元就手中，以示自己重視與毛利家的關係。
最終，陶晴賢自己的一系列失誤導致大內家與毛利家之間的關係徹底破裂，接下來兩家刀兵相見也只是時間問題了。
天文二十三年，五月。
毛利元就、毛利隆元對外宣佈與正式大內家絕交。
在面對毛利家的突然翻臉，而且迅速對安藝境內大內家駐守的重鎮要地進行突襲後，陶晴賢此刻除了感到異常憤怒，只能被迫派兵至周防國的境目地帶進行設防。
然而，同年六月，大內家在折敷田之戰慘敗，總大將宮川長房被討取，毛利家繼續將勢力延伸至周防的危急也迫在眉睫。
陶晴賢為了避免兩線作戰，只能儘快結束與吉見家的戰事，而後才能回師與毛利家決一死戰。
與此同時，毛利元就也沒有閒著，除了在安藝、周防兩國頻繁用兵以外，他還派人前往九州引誘當地國人領主對大內家舉起反旗，進一步分散大內家的注意力和實力。
毛利元就為了為了能確保自己牢牢控制瀨戶內海的控制權，方便自己將來與陶晴賢進行決戰，於是就將自己的外孫女嫁給了來島水軍眾的頭領來島通康，以此來拉攏來島水軍眾站到毛利家的一方來，還是將來成為毛利家左右西國地區大局的最重要的一枚棋子。