身在山城坐鎮的三好三人眾還是很清楚唇亡齒寒這個道理，自然不會坐視六角家被織田·上杉聯軍攻滅。
三好三人眾在與阿波三好家重臣筱原長房商議過後決定，派遣神保茂定、保田知宗等原金吾畠山家重臣率五百餘軍勢以及一百挺鐵炮用於支援六角家堅守。
然而，三好三人眾與筱原長房還是過於高估了六角義賢、六角義治父子二人的能力。
永祿十年，六月十一日。
織田信長、淺井長政、色部勝長、齋藤朝信、直江景綱、江馬輝盛、姊小路良賴等人就率五萬六千餘大軍抵達了愛知川北岸、佐和山城外，並將本陣設定在了佐和山城中。
對外號稱十萬大軍。
雖說色部勝長、齋藤朝信、直江景綱、江馬輝盛、姊小路良賴等人所率的信濃眾、飛驒眾是一支偏師，但戰力並不能小覷。
上杉謙信配置給這支偏師軍馬三千匹、鐵炮一千挺。
與此同時，六角家這邊也做好了籠城固守的準備。
由六角義賢、六角義治父子親率一千餘馬廻眾坐鎮本據觀音寺城，田中治部少輔、田中山城守等將率六千餘軍勢鎮守和田山城，吉田重政（弓術名人）、建部秀明、木村筑後守等將率三千餘軍勢坐鎮箕作城，家中重臣蒲生賢秀負責鎮守日野城。
至於觀音寺城周邊散步的十餘座支城兵砦，六角義賢、六角義治父子也都分別配置了數量不等的守軍進行固守。
可織田信長並沒有立即對近在眼前的和田山城、觀音寺城、箕作城等地發起猛攻，反而在佐和山城一帶休整了整整兩個月。
在此期間，三好三人眾就讓與三好一族交好的從三位參議高倉永相前去與織田·上杉聯軍進行交涉，希望織田·上杉聯軍能夠停止與六角家交戰，並退回本領。
織田信長並沒有接受停戰的提議，反而讓高倉永相前去觀音寺城勸降六角義賢、六角義治父子，若是繼續負隅頑抗的話，那就休怪聯軍的刀劍無眼了。
高倉永相見織田·上杉聯軍士氣正盛、兵力雄厚，自知不可能輕易勸說織田·上杉聯軍放棄攻打六角家，他只好聽從織田信長的提議，前往觀音寺城去勸降六角義賢、六角義治父子。
但六角義賢、六角義治父子的態度是出奇的強硬，就是不願開城投降，更不願為織田·上杉聯軍借道，擺明了要支援足利義榮、三好一族。
高倉永相在將六角家拒絕投降的訊息告知織田信長後，就直接逃往和泉，以免遭到織田·上杉聯軍的戰後清算。
見織田·上杉聯軍還沒有向六角領與淺井領境目地帶的城池兵砦發起攻擊，六角義賢、六角義治父子二人也不明白織田·上杉聯軍到底是何打算。
只好派遣家臣池田景雄率五百餘軍勢前去發起試探攻擊，順便打探一下織田·上杉聯軍的真實意圖。
畢竟織田·上杉聯軍距離觀音寺城近在咫尺，再加上織田信長早就派出了大量的物見前去嚴密監視觀音寺城以及周邊的支城兵砦，池田景雄才率軍離開觀音寺城不久，後腳織田信長就得知了此事。
織田信長當即下令家中重臣柴田勝家、坂井政尚、森可成等人率兩千餘軍勢前去伏擊這支六角家的孤軍。
等池田景雄率軍在深夜時分抵達愛知川南岸，正準備渡河襲擊織田·上杉聯軍的營地之時，柴田勝家、坂井政尚、森可成等人分別從東、西兩個方向同時殺出。
池田景雄措不及防，在反應過來後立即下令停止渡河並率軍後撤。
但柴田勝家、坂井政尚、森可成等人並沒有就此放過這支六角軍，織田軍一路追擊，直至觀音寺城外，先後討取了六角軍一百餘人。
六角義賢、六角義治父子得知池田景雄被織田·上杉聯軍伏擊後也不敢主動出擊了，趕緊向坐鎮山城的三好三人眾求援，還將織田·上杉聯軍不下於五萬之眾的訊息告知他們。
原先，織田信長是打算由淺井長政率軍牽制固守在觀音寺城的六角義賢、六角義治父子，然後由織田軍前去攻打和田山城，但淺井長政並沒有同意這個提議。
在淺井長政看來，這還沒出近江的地界，怎麼就把自己當成織田家的家臣一樣使喚了？萬一淺井軍在與六角軍的交戰中損失慘重，之後織田信長若是翻臉不認人了，淺井家如何抵禦織田軍的侵攻？織田信長見淺井長政這個妹夫都不願給自己這個面子，就更不用說前來助陣的一萬一千餘上杉軍了。
在萬般無奈之下，織田信長只好改為由家中重臣坂井政尚率部前去牽制觀音寺城的六角義賢、六角義治父子，令美濃三人眾率三千餘軍勢前去對和田山城發起佯攻。
同時，織田信長還派遣佐久間信盛、木下秀吉、丹羽長秀、淺井政貞、蜂須賀正勝等將率五千餘軍勢前去攻打箕作城。
織田軍以佐久間盛次、蜂須賀正勝為先手役攻城。
而箕作城守將吉田重高、建部秀明等人雖然試圖負隅頑抗，以弓矢、鐵炮攻擊如同潮水一般湧來的織田軍。
卻仍然力不能支，被織田軍以優勢兵力攻入城中。
作為木下秀吉家臣的蜂須賀正勝率先攻入城中，緊隨其後的就是丹羽長秀家臣林通氏、佐久間盛次、木村重茲等人一同攻入城中共同立下一番乘之功。
被編入木下秀吉所部的前田利家更是率先衝陣殺敵，討取守將之一的木村筑後守，立下了一番首之功。
在箕作城的大手門以及三之丸失守以後，吉田重政深知自己成仁的時刻即將來臨。
織田軍在攻陷大手門、三之丸後繼續對二之丸猛攻，控制住了二之丸南門附近的一處斜坡後，佐久間信盛隨即調兩百名弓足輕以及一百名鐵炮足輕趕來，輪番對箕作城的二之丸進行火力壓制。
吉田重政雖然已是八十三歲的高齡，仍然身著大鎧，手持太刀，率僅剩的城兵，不守反攻，大開二之丸南門，冒著槍林彈雨呼號殺出。
不消半個時辰，雙方的屍體血肉，瞬間堆滿了斜坡與二之丸南門裡外。
一個時辰後，木下秀吉趁著吉田重政還在率軍與佐久間信盛部激戰之際，率五百餘軍勢迂迴到二之丸的西面，翻過板塀攻入本丸，並爬上五間高的兩層天守，以此為標誌宣告了箕作城的陷落。
吉田重政與弟弟吉田和泉守、吉田若狹守、松本民部少輔在得知本丸陷落後並沒有就此放棄抵抗，仍然與織田軍繼續混戰，直到最後一刻，退到二之丸的一角集體切腹。
最後，三千餘名城兵僅剩下兩百餘人。
儘管織田軍在攻打箕作城時遭到了守軍的頑強抵抗，但還是在一天攻陷。
作為箕作城守將之一的建部秀明倒是沒吉田重政那樣高的覺悟，他見本丸淪陷、守軍損失慘重後就趕緊率僅剩下的兩百餘軍勢突出重圍，逃往觀音寺城。
而和田山城在得知箕作城被織田軍攻下後驚懼不已，自守將田中治部少輔、田中山城守等人以下六千餘人完全喪失了戰意，還沒等織田·上杉聯軍對和田山城發起攻擊，就瞬間不戰自潰了。