西班牙人16世紀開始在南美探險時，從南方和北方同時向智利進發。費迪南·麥哲倫從最南端向智利靠近，在以他的名字命名的海峽一帶進行探險活動。他開始在美洲探險時勘察了巴西和阿根廷海岸，1520年11月進入美洲大陸南端變化莫測、充滿危險的狂風洋流地帶。他是第一個見到火地島和安第斯山冰流直瀉進太平洋情景的歐洲人。
然而他關注的是亞洲，而不是智利海岸。他如果知道有個印卡帝國的話，肯定要更加關注西海岸的。可他認為美洲大陸妨礙了享用亞洲財富的機會，而不知道美洲本身所具有的價值。麥哲倫解決了美洲與亞洲間的距離難題，給他帶來了榮譽。
他完成了哥倫布的未竟之業，發現了向西前往亞洲的通道。然而西班牙人並沒有利用他發現的海峽，認為那兒太危險。他們選擇走陸路途經墨西哥和巴拿馬運輸來自亞洲和太平洋沿岸的貨物。
第二個到智利進行活動的探險隊來自北方，由迭戈·德·阿爾馬格羅率領。他曾協助弗朗西斯科·皮薩羅征服了印卡帝國，從而開始了其探險生涯。他聽說龐大的印卡帝國還包括智利這一屬地時，就決定前往探險並將其征服。
他率領的探險隊裡有一些皮薩羅沒有授予其委託監護權和印卡僕役的西班牙人和兩名充當派往附屬部落使者的印卡貴族。西班牙國王卡洛斯一世支援這一探險活動，下詔特許阿爾馬格羅到稱之為新托萊多的領地——從秘魯南部地區延伸至智利中部地區——進行探險活動、將其征服並對之進行治理。
印卡人勸阿爾馬格羅不要走智利北部極其荒涼的沙漠地帶，對他說那兒沒有什麼食物可供其人、馬。因此他決定穿過今玻利維亞和今阿根廷北部地區，而後翻越安第斯山進入智利，到達現在的科皮亞波地界。一路走來麻煩不斷，損失慘重。
印第安人心懷敵意，山洪暴發，白雪蓋地，探險隊的人員傷亡十之八九。許多印第安人揹負逃離，還有一些人凍、餓而亡。他和一些活下來的人歷經千難萬險到了科皮亞波，再往南都是河谷地帶，沿途不時遇到印第安人村寨，走起來就容易多了。
他到印第安人村寨搶吃的，強迫印第安人替他幹活，此種行徑為後來的西班牙探險者們種下了仇恨。他發現阿空卡瓜河谷和馬波喬河谷地帶的自然環境堪比西班牙最好的地界，便派人繼續往南探察。可這些人倒黴透了，碰上了暴風驟雨和懷有敵意的馬普切人。他們被迫回頭，未能見到伊塔塔河以南的肥沃土地。
阿爾馬格羅在智利沒有發現他在秘魯見到過的鍍金廟宇。一些馬普切人為了向印卡人納貢曾開採過金礦。歷史學家們認為阿爾馬格羅可能沒有到過這些礦區。
然而智利那肥美的河谷地帶給了阿爾馬格羅深刻的印象。他想在此建立殖民地，但他的手下人卻急於尋找貴金屬，想要帶財寶回家，不想在這遙遠的南美地區定居。阿爾馬格羅迫於他們的壓力決定向北返回。他沒有走原路，而是決定冒險穿越阿塔卡馬沙漠地帶。
他和手下人一路上再次歷盡磨難，回到秘魯時兩手空空，不禁深自怨艾。他和手下人向皮薩羅提出分享印卡帝國財富的要求，被皮薩羅一口回絕，內戰隨之爆發。皮薩羅在佩德羅·德·瓦爾迪維亞的協助下，打敗了阿爾馬格羅，並將其處決。
現在看來，阿爾馬格羅智利之行的意義是多方面的。他提供了有關安第斯山兩邊地理狀況的第一手資料。他記錄了印第安人定居谷地的情況、他們生產的東西、他們可以為西班牙人殖民時提供的物品和勞力。
不幸的是，他強搶食物、強徵勞力的行為向智利原住民傳遞了一種殘暴資訊。他還發現：從科皮亞波向南草木漸次繁茂、增多；阿空卡瓜谷地和馬波喬谷地可以發展農業和養牛業。雖然當時大多數西班牙人不願在智利紮根，但後來其他一些西班牙人認識到了智利的潛在價值。